Ein paar Jahre in der Zukunft: Die Menschen haben die geheimen Welten der Vampire und Lykaner entdeckt und beide Rassen - wie es scheint – nahezu komplett ausgerottet. Selene (Kate Beckinsale) erwacht nach 15 Jahren Tiefschlaf im Labor eines Biotech-Konzerns. Sie bricht aus und erfährt, dass ihr einstiger Gefährte Michael nicht mehr am Leben ist.